一文弄清楚 黑色素瘤的（新）辅助治疗

荷兰病理审计研究课题所的 van Zeijl 有数期对前列腺癌的（新近）专用病人进行时了种系统综述，文章刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲地区每年有数万人死于前列腺癌，其发病不下仍急遽上升，现之前 IIa-c 期和 III 期病人的 5 年生存环境不下则有 55～80% 和 40～78%，IV 期病人的 1 年生存环境不下为 35～62%。对于 I-IIIb 期病人，缝合术仍是病人的支柱，但无论如何优化术式，仅仅采用缝合术都很难进一步减低生存环境不下，必须借助专用病人手段。

种系统抑制剂病人和免疫细胞疗法已被确认有效，研究课题者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可缝合前列腺癌的具体 II/III 期病理检验，以评估（新近）专用病人对经常性前列腺癌的。

专用病人

专用病人的病理检验主要之外都会在分散淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年生存环境不下 ≤ 50% 的 III 期术后的病人，部分病理检验针对经常性 II 期病人或 IV 期病人。病人方式最主要转化成疗、免疫细胞病人、其都会、狂犬病、炎 CTLA-4 HIV、炎 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 酶依赖性剂（参看图 1）。

图 1 前列腺癌种系统病人的发展

1． 转化成疗

尽管质子转化成不下仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是分散性前列腺癌的规范病人方案，中都会位生存环境为 5.6～11 月。由于既往研究课题样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫细胞病人

免疫细胞疗法是通过抑制病人免疫细胞种系统、强化免疫细胞反之亦然来对炎前列腺癌，分析方法前景较好。由于前列腺癌是免疫细胞原性最强的前列腺癌之一，有数数十年该层面研究课题普遍， 1995 年其都会 a（IFNa）被批准用以专用病人，2011 年开始免疫细胞原位酶依赖性剂逐渐兴起，这些免疫细胞疗法有极低的质子转化成不下、愈来愈少的无病生存环境（PFS）和总生存环境（OS）。

1) 其都会

IFNa 病人后半期前列腺癌的敏感度并未得不到确认，FDA 批准 IFNa 用以专用病人是基于 1995 美国东部协作组的一项随机依此 检验（RCT），该检验说明了高低剂量 IFNa 并不并不需要加长无复暴发存环境（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量比较较小（n = 280）且研究课题说明了药品神经毒素极好。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能确认 IFNa 能加长远期无分散生存环境（DMFS）和 OS。

该药品普遍存在争议的另一个原因就是其严重影响的神经毒素起着严重影响减小了病人的生存环境运动速度。未来研究课题应致力于定位得益于 IFN 病人的亚组许多人，以避免无得利许多人给予不必要的病人。现之前辨认出异丙醇（IFN-a-2b）也许能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型病人的 RFS 和 DMFS。

表 1 将要进行时或已进行时的经常性前列腺癌专用病人的 III 期病理检验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b依此掩蔽性研究课题三站OS, RFS, QoL, 神经毒素椭圆形况R进行时等待时间20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹唑

依此1年高低剂量整合IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形况

C

进行时等待时间

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹唑

依此

双盲

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形况

F

进行时等待时间

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母唑

依此

1 年高低剂量整合 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

椭圆形况

R

进行时等待时间

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母唑

依此

双盲

三站

OS, RFS

椭圆形况

R

进行时等待时间

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹唑和双盲转换纳武唑

依此

1 年纳武唑和双盲转换伊匹唑

三站

OS, RFS

椭圆形况

C

进行时等待时间

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

依此

双盲

三站

OS, RFS, QoL, 安全性

椭圆形况

C

进行时等待时间

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

处理方式

1 年有数莫尼或曲美替尼

依此

双盲

三站

OS, RFS, 安全性

椭圆形况

C

进行时等待时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-进行时，PEG-异丙醇转化成，IFN-其都会，

OS-总生存环境，RFS-无复暴发存环境，QoL-生存环境病人

2) 狂犬病

前列腺癌狂犬病可其都会持续性的免疫细胞质子转化成以阻止分散。前列腺癌亚基表有数多种各有不同的具体淋巴细胞，最全然的狂犬病是能包含所有具体淋巴细胞供淋巴细胞递呈亚基（APC）定位并其都会前提的免疫细胞反之亦然。现代淋巴细胞差异性和其都会的免疫细胞依赖性比较较弱，此时狂犬病意味著愈来愈好地发挥起着。

利用骨髓亚基诱发的狂犬病是典型的个体转化成病人，但制备这些狂犬病足足很长，这给同种则有狂犬病的分析方法丢失了空间。既往病理检验说明了现之前的同种则有狂犬病的欠佳，有些甚至意味著有害物质，而骨髓狂犬病前景较好，2014 年 Wilgenhof 等利用骨髓树突椭圆形亚基（DC）病人 III/IV 期术后病人，6.4 年中都会位随访期过后有 1/3 病人无病生存环境且有共约 50% 的病人活到。

3) 炎 CTLA-4 HIV

亚基神经毒素 T 亚基具体淋巴细胞 4（CTLA-4）是免疫细胞原位亚基酶依赖性剂，CTLA-4 相辅相成 APC 能依赖性 T 亚基功能，进而削弱病人自身的免疫细胞质子转化成。伊匹唑可以阻断 CTLA-4 起着，促进 T 亚基活转化成和增殖。病理牙医并不需要放心伊匹唑的副起着，最常用的不当质子转化成最主要腹泻、细菌性、内分泌种系统副质子转化成（如肾上腺机能与日俱增、甲椭圆形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、肿胀和重度疲劳。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹唑显著减低 III-IV 期病人中都会位 OS，28.5% 的病人性疾病得不到了控制。因此欧洲地区处方管理局（EMA）于 2011 年批准伊匹唑用以 III 和 IV 期不可缝合前列腺癌病人的病人。现之前有数项病理检验仍在进行时，以研究课题各有不同低剂量伊匹唑针对各有不同依此病人的。

4) 炎 PD-1 HIV

程序性死亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是亚基表面的 T 亚基共依赖性亚基。正常其组织中都会 PD-1 与其配体 PD-L1 相辅相成后并不并不需要依赖性极度的免疫细胞反之亦然，延续免疫细胞耐受。前列腺癌亚基表有数 PD-L1 并不并不需要依赖性 T 亚基活转化成和增殖，炎 PD-1 HIV并不并不需要阻断这一起着。

相比之下伊匹唑，炎 PD-1 HIV的副起着较少暴发但神经毒素相当，主要的副起着最主要腹泻、细菌性、高血压甚至肝衰竭、内分泌性疾病、原发性、肾功能与日俱增以及肿胀、瘙痒症等毛发神经毒素质子转化成。

2015 年 EMA 批准炎 PD-1 HIV纳武唑和帕母唑用以病人不可缝合的 IIIc 和 IV 期前列腺癌，同年 FDA 批准为首分析方法纳武唑和伊匹唑病人后半期前列腺癌。研究课题确认纳武唑显著减低 BRAF 野生型病人的 OS 和 PFS，随后科研人员积极参与了数项具体病理检验比较炎 PD-1 HIV与炎 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及炎 PD-1 HIV用以可缝合后半期前列腺癌病人的，现之前检验仍在进行时。

5) BRAF 和 MEK 酶依赖性剂

共约 50% 的前列腺癌病人普遍存在 BRAF 等位基因，等位基因与日照有关。抑制的苏氨酸激酶 BRAF 通过抑制丝裂原活转化成亚基激酶（MAPK）通路在亚基增殖中都会发挥重要起着，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究课题说明了 BRAF 酶依赖性剂威罗菲尼和有数莫尼并不并不需要出现异常 III-IV 期 BRAF 等位基因的病人诱发强烈的反之亦然，但 6～8 月后病人都会浮现MRSA和性疾病进展，这种MRSA部分是由于 BRAF 便抑制或 MEK 等位基因（参看图 2）。

为首分析方法 BRAF 酶依赖性剂和 MEK 酶依赖性剂并不并不需要加长 PFS 和 OS，上升质子转化成不下。常用的药品副质子转化成最主要关节痛、疲劳、肥大、羞耻和腹泻，BRAF 酶依赖性剂还能出现异常肤侵害，如肿胀、；也、极度角转化成，甚至毛发。

图 2 BRAF 酶依赖性剂暴发MRSA的原理

新近专用病人

新近专用病人不仅能改善实体的预后，还能减低缝合术缝合不下和均匀分布控制不下，其并不并不需要通过种系统对质子转化成和术后病理进行时评估，对新近专用病人不反之亦然的病人可以改用愈来愈合理的处理方式。经常性前列腺癌的新近专用病人还处在现代之前，以免疫细胞病人为主，最主要其都会、炎 CTLA-4 HIV、炎 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 酶依赖性剂、T-VEC，具体病理检验仍在进行时中都会。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被批准用以病人后半期前列腺癌。T-VEC 并不并不需要在亚基中都会遗传物质并诱导这些亚基诱发粒亚基-巨噬亚基集落诱导生物体（GM-CSF），当这些亚基裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（新近）专用病人在后半期前列腺癌的较好引致了普遍的注目，大家都在翘首期待 III 期病理检验的证明结果，鉴于前期检验掩蔽到的不当意外事件严重影响影响病人社会生活运动速度，在注目 RFS 和 OS 的同时，也要重视生存环境运动速度的评估。

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主编： 汪宇慧